듀센 근이영양증(DMD)에서의 근육은 디스트로핀(dystrophin)이라는 주요 구조 단백질이 없어 부상에 더 취약합니다. 결국 신체는 회복과 재생을 따라가지 못하여 근육 손실(낭비)과 결함으로 이어집니다. 따라서 과학자들은 디스트로핀(dystrophin)을 대체하고, 근육을 손상으로부터 보호하고, 근육 회복 그리고 재성장을 촉진 할 수 있는 보완 치료법의 개발을 위해 열심히 노력하고 있습니다. 의사들은 언젠가 이러한 잠재적인 치료법이 최대의 이익을 위해 조합으로 사용될 수 있기를 희망합니다.
이러한 잠재적인 치료법의 많은 예는 이미 듀센 근이영양증(DMD)을 가진 사람들의 혜택에 대해 평가받고 있는 임상 실험으로 발전했습니다.
새로운 디스트로핀 유전자 삽입
유전자 표적 요법은 엑손 건너뛰기 약물이나 유전자 침묵 분자와 같은 다양한 치료제를 사용하여 유전자 활동을 변화시키는 치료법을 말합니다. 유전자 대체 요법은 결함이 있는 유전자를 대체하여 환자의 조직에 건강한 유전자를 직접 전달합니다. 두 가지 치료 방법은 모두 여러 질병 분야의 환자를 치료하는데 널리 사용됩니다.
듀센 근이영양증(DMD)의 유전자 치료의 경우, 주요 목표는 디스트로핀(dystrophin) 유전자의 대체 사본을 전달하는 것입니다. 과학자들은 기능성 디스트로핀(dystrophin) 유전자를 도입함으로써 유전자 치료가 다른 치료법보다 더 영구적인 이점을 제공할 수 있기를 희망하지만, 연구원들은 듀센 근이영양증(DMD)에 대한 유전자 치료가 이 병을 완전히 멈추거나 되돌릴 가능성이 낮다는 점을 빠르게 경고합니다.
듀센 근이영양증(DMD)에서 유전자 전달을 달성하기 위해 일부 연구자들은 바이러스의 작용을 활용하는 것을 목표로 하고 있습니다. 바이러스는 자신의 유전 물질을 숙주에 삽입하여 작동합니다. 과학자들은 디스트로핀(dystrophin) 유전자의 작은 버전을 바이러스에 삽입하여 이 바이러스가 디스트로핀(dystrophin) 단백질을 제조하기 위해 근육 세포에 디스트로핀(dystrophin) 유전자를 전달할 것입니다. 환자를 아프게 하지 않고 이를 달성하기 위해, 과학자들은 인간에게 질병을 일으키지 않는 바이러스를 사용하고 있습니다.
듀센 근이영양증(DMD)을 위한 유전자 치료의 개발에 대한 연구는 강력하지만, 몇 가지 문제가 남아 있습니다. 연구자들이 극복하기 위해 노력하고 있는 주요 어려움으로는 디스트로핀(dystrophin) 유전자의 큰 크기를 다루는 것, 새로운 유전자의 충분한 양을 근육에 전달하는 것(다른 조직을 피함), 그리고 새로운 유전자로 만들어진 단백질에 대한 원치 않는 면역 반응을 피하는 것이 있습니다.
유전자 치료는 공학 바이러스에 의존하기 때문에 디스트로핀(dystrophin) 유전자의 큰 크기는 도전을 제기하며, 이러한 바이러스가 운반할 수 있는 부하의 크기에는 한계가 있습니다. 이를 해결하기 위해 미국의 근이영양증 협회(MDA)가 지원하는 과학자들은 유전자 치료에 사용할 더 작지만 여전히 기능적인 디스트로핀(dystrophin) 버전을 만들었습니다. 미니 디스트로핀(rAAV2.5-CMV-minidystrophin)은 듀센 근이영양증(DMD)을 가진 소년들에게 테스트된 소형화된 작동 디스트로핀(dystrophin) 유전자입니다. 임상 실험이 끝날 때, 과학자들은 치료가 안전하다고 결정했지만 불행히도 일부 소년들은 디스트로핀(dystrophin) 단백질에 원치 않는 면역 반응을 경험했습니다. 이러한 면역 반응은 새로 합성된 미니 디스트로핀(minidystrophin) 단백질이 근육 세포에 의해 적절하게 사용되는 것을 방지하여 이 접근법의 효과를 제한했습니다.
몇몇 연구 단체들은 현재 마이크로디스트로핀(microdystrophin)이라고 불리는 훨씬 더 작은 버전의 디스트로핀(dystrophin)을 개발하기 위해 노력하고 있습니다. 마이크로디스트로핀(microdystrophin)은 기능적 단백질을 생산하는데 필요한 디스트로핀(dystrophin) 유전자의 최소한의 정보를 포함하고 있습니다. 현재 사렙타(Serepta), 솔리드 바이오사이언스(Solid Biosciences) 등은 환자의 임상 상태를 개선하기 위해 이 메커니즘에 의존하는 약물을 연구하고 있습니다.
솔리드 바이오사이언스(Solid Biosciences)는 실험적인 유전자 전달 치료를 위한 1/2 단계의 실험을 진행하고 있습니다.
사렙타 테라퓨틱스(Sarepta Therapeutics)는 듀센 근이영양증(DMD) 환자에서 마이크로디스트로핀(microdystrophin) 유전자 전달을 위한 1단계 공개 라벨 연구를 진행하고 있습니다.
(다른 조직을 피하면서) 근육에 특이적으로 유전자를 전달하는 것을 다루기 위해, 연구원들은 새로운 디스트로핀(dystrophin) 유전자의 제어 스위치와 같은 기능을 하는 근육 특정 프로모터를 도입했습니다. 근육 특이적 프로모터는 근육에서 유전자의 활성화를 선택적으로 촉진하지만, 다른 조직에서는 유전자가 휴면 상태로 남아 원치 않는 부작용을 일으킬 수 없습니다.
세포가 유전적 지시를 읽는 방식 제어
엑손 건너뛰기는 현재 듀센 근이영양증(DMD)을 위해 개발되고 있는 전략으로(비록 다른 유전 질환에도 적용될 수 있음), 유전자 코드(엑손) 섹션을 “건너뛰어” 근육 단백질이 누락 된 부분 기능적 디스트로핀(dystrophin)을 생성할 수 있습니다. 엑손 건너뛰기는 듀센 근이영양증(DMD)의 치료법은 아니지만, 잠재적으로 이 질병의 특징인 심각한 근육 결함과 위축을 줄일 수 있어 베커 근이영양증(BMD)과 더 비슷하게 만들 수 있습니다.
엑손 건너뛰기의 실험실 개발은 1990년대에 시작되었고 그 이후로 미국의 근이영양증 협회(MDA)로부터 상당한 자금을 지원받았습니다.
엑손 건너뛰기는 작은 분자나 안티센스 올리고뉴크레오티드(antisense oligonucleotides, ASOs)를 사용하여 근육 섬유를 유도해 디스트로핀(dystrophin)을 만들기 위한 유전적 지시의 특정 부분을 무시함으로써 유전적 “판독 프레임”을 복원시킵니다. 소규모 임상 연구 결과, 안티센스 올리고뉴클레오티드(PRO051 또는 드리사퍼센:drisapersen)의 매주 피하(피부 아래) 투여가 새로운 디스트로핀(dystrophin) 발현과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 그러나 2016년 1월, 미국 식품의약국(FDA)은 효과에 대한 실질적인 증거가 부족하고 허용 가능한 위험-혜택 프로파일을 입증하지 못했기 때문에 드리사퍼센(drisapersen)의 승인을 거절했습니다.
2016년 9월 19일, 미국식품의약국(FDA)은 듀센 근이영양증(DMD)의 첫 번째 질병 수정 약물로 에테플리센(eteplirsen, 브랜드 이름 엑손디스 51: Exondys 51)에 대한 승인을 가속화했습니다. 엑손디스 51은 특히 디스트로핀 유전자에서 엑손 51이라고 불리는 유전 코드의 한 부분을 목표로 합니다. 실제 임상 혜택은 입증되지 않았지만 듀센 근이영양증(DMD)을 가진 소년의 13%가 엑손 51을 건너뛰는 것으로 추정됩니다.
엑손디스 51(Exondys 51) 연구에서 보고된 가장 흔한 부작용은 균형 장애, 구토, 접촉성 피부염, 타박상, 피부뜯기증(만성 피부 뜯기), 관절 통증, 발진, 도뇨관 부위 통증, 상부 호흡기 감염이었습니다. 기관지 경련, 저혈압, 발진 그리고 두드러기, 발열, 홍조, 기침 그리고 호흡곤란을 포함한 알레르기 반응도 발생했습니다.
다른 형태의 듀센 근이영양증(DMD)에 영향을 미칠 수 있는 추가적인 엑손 건너뛰기 약품이 약물 개발 파이프라인을 통해 이동하고 있습니다. 현재 연구진은 엑손 44, 45, 50, 52, 53, 55를 대상으로 엑손 건너뛰기 약물 개발과 여러 엑손을 대상으로 하는 전략을 연구하고 있습니다.
개발 중인 또 다른 치료법은 중지 코돈 읽기라고 불립니다. 중지 코돈 읽기에서 약물은 완전히 조립되기 전에 세포에게 디스트로핀(dystrophin)과 같은 단백질을 만드는 것을 중단하라고 말하는 조기 중지 코돈(넌센스 돌연변이라고도 함)으로 알려진 돌연변이를 목표로 합니다. 이 약들은 세포를 구슬려 유전자의 조기 중지 코돈을 무시하거나 “읽어내라”고 합니다. 듀센 근이영양증(DMD)을 가진 사람들의 5%에서 10% 사이에 조기 중지 코돈/넌센스 돌연변이가 있으면 따라서 언젠가는 읽기 치료의 혜택을 받을 수 있습니다.
PTC 테라퓨틱스(PTC Therapeutics)라는 회사는 젠자임사(Genzyme Corp.)와 미국 근이영양증 협회(MDA)의 자금 지원과 함께 조기 중지 코돈으로 인해 듀센 근이영양증(DMD) 또는 베커 근이영양증(BMD)을 치료하기 위해 아탈루렌(ataluren: PTC124)이라는 실험 중지 코돈 읽기 약물을 개발했습니다. 이 약은 넌센스(중지) 돌연변이를 가진 듀센 근이영양증(DMD)/베커 근이영양증(BMD) 환자의 약 10%에서 15%에 달하는 것으로 추정됩니다. 2010년 10월, PTC는 아탈루렌(ataluren)의 낮은 복용량이 더 높은 복용량보다 더 효과적이라고 발표했습니다. 임상시험에서 저용량 환자는 고용량 또는 위약군보다 6분 만에 평균 29.7미터(약 97피트) 더 많이 걸었습니다(실험 과정에서 모든 그룹의 보행 거리가 감소했지만 PTC는 임상실습에서 약물의 효과와 안전성에 대한 데이터를 수집하기 위해 승인 후 안전 연구를 위한 환자를 모집하고 있습니다). 또한 PTC는 9개월 이상 아탈루렌을 받은 참가자의 디스트로핀 수치를 평가하기 위해 환자를 모집하고 있습니다.
근육 성장 촉진
듀센 근이영양증(DMD)의 두드러진 증상은 근육의 손실이기 때문에 연구원들은 근육의 재성장을 촉진하고 근육의 힘을 증가시키는 치료법을 개발하는 것을 목표로 합니다.
미국의 근이영양증 협회(MDA) 지원을 받은 한 가지 전략은 근육 성장을 제한하는 마이오스타틴(myostatin)이라고 불리는 자연적으로 발생하는 단백질의 작용을 억제하는 것을 포함합니다. 건강한 근육에서 마이오스타틴(myostatin)은 중요한 역할을 합니다: 그것은 합리적인 크기로 근육을 유지하기 위해 성장 신호에 대항하여 뒤로 밀립니다. 그러나 근육 손실이 기능 감소에 기여하는 듀센 근이영양증(DMD)에서는 마이오스타틴(myostatin)이 문제를 악화시킵니다. 따라서, 연구원들은 마이오스타틴(myostatin)을 차단하는 것이 듀센 근이영양증(DMD) 근육이 더 크고 더 강하게 자라게 할 수 있기를 희망합니다.
마이오스타틴(myostatin)의 억제제는 몇 년 전, 마이오스타틴(myostatin)의 유전적 결핍을 가진 사람들과 동물들이 명백한 악영향 없이 큰 근육과 좋은 힘을 가진 것처럼 보인다는 발견이후 신경근육 질환 연구 커뮤니티로부터 많은 관심을 받아 왔습니다.
마이오스타틴(myostatin) 억제에 기초한 치료법을 개발하려는 초기 노력은 성과를 거두지 못했습니다. 2008년, MYO-029(Wyeth가 개발)라는 치료법은 DMD를 포함하지는 않지만 다양한 디스트로피를 가진 사람들의 임상실험에서 그 끝점을 충족시키지 못했습니다. 또한 2011년에는 엑셀레론 파마(Acclero Pharma)에서 개발한 ACE-031과의 듀센 근이영양증(DMD) 실험이 안전 문제로 인해 중단되어야 했습니다. 이러한 마이오스타틴(myostatin) 억제제는 성공적이지 못했지만, 이러한 노력으로부터 많은 것을 배웠습니다.
현재 화이자(Pfizer)는 듀센 근이영양증(DMD)을 가진 소년들에게 효과를 시험하기 위해 임상실험에 참가하고 있는 PF-06252616(도마그로주맙:domagrozumab)이라는 마이오스타틴(myostatin) 억제제를 개발하고 있습니다. 브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)은 또한 마이오스타틴(myostatin) 억제제인 BMS-980689(탈디터셉트 알파:talditercept alfa)를 개발하고 있습니다. 이 잠재적인 치료법은 현재 2/3 단계의 연구에 있습니다. 이 두 가지 잠재적인 듀센 근이영양증(DMD) 약품 외에도, 현재 화이자(Pfizer)는 듀센 근이영양증(DMD)을 가진 소년들에게 효과를 시험하기 위해 임상실험에 참가하고 있는 PF-06252616(도마그로주맙:domagrozumab)이라는 마이오스타틴(myostatin) 억제제를 개발하고 있습니다. 브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)은 또한 마이오스타틴(myostatin) 억제제인 BMS-986089(탈디터셉트 알파)를 개발하고 있습니다. 이 잠재적인 치료법은 현재 2/3 단계의 연구에 있습니다. 이 두 가지 잠재적인 듀센 근이영양증(DMD) 약품 외에도, 일라이 릴리(Eli Lilly, LY2495655), 리제네론(Regeneron, REGN1033) 그리고 노바티스(Novartis, BYM338)도 마이오스타틴(myostatin)을 억제하는 약물을 개발하고 있지만, 이것들은 각각 암 소모(악액질), 근육감소, 그리고 포함체 근육염(IBM)에 대한 그들의 효과에 대한 임상 연구에서 시험되고 있습니다.
마이오스타틴(myostatin)의 작용을 차단하기 위해 또 다른 독특한 전략은 유전자 요법을 사용하여 마이오스타틴(myostatin)의 자연발생 억제제인 폴리스타틴(follistatin)을 도입합니다. 폴리스타틴(follistatin) 단백질 유전자를 받은 듀센 근이영양증(DMD) 유사 질병을 가진 쥐의 전체적인 체질량과 개별 근육의 무게가 증가한 것을 보여주었습니다. 또한, 폴리스타틴(follistatin) 유전자 전달을 받은 원숭이들은 더 강하고 더 큰 근육을 가지고 있었습니다. rAAV1.CMV.huFolistatin344라고 불리는 DMD를 가진 사람들에게 폴리스타틴(follistatin)을 전달하기 위한 유전자 치료법이 마일로 바이오테크놀로지(Milo Biotechnology)에 의해 개발되고 있습니다. 이 잠재적인 치료법은 지금까지 초기 임상 실험에서 테스트를 거쳤습니다.
연구자들은 또한 선택적 안드로겐(androgen) 수용체 조절제(SARMs)라고 불리는 약물을 사용하여 안드로겐(androgen) 수용체의 활성화를 통해 듀센 근이영양증(DMD) 환자의 근육 성장을 유도할 가능성을 탐구하고 있습니다. 안드로겐(androgen) 수용체는 테스토스테론(testosterone) 그리고 기타 스테로이드(steroid)에 결합하여 근육 성장을 유도하지만 아나볼빅(anabolic, 단백동화) 스테로이드(steroid)는 바람직하지 않은 부작용을 많이 일으킵니다.
SARMs은 근육 안드로겐(androgen) 매개 성장의 이점을 얻을 수 있는 방법을 제공할 수 있지만 부작용은 적습니다. 약물 DT-200은 아카시 테라퓨틱스(Akashi Therapeutics)의 개발 중인 구강 SARM이며, 초기 연구에서 긍정적인 효과를 보였습니다. 아카시(Akashi)는 다음 건강한 지원자들과 함께 임상실험에서 이 화합물의 안전성을 연구하는 것을 목표로 하고 있습니다. 그들의 장기 계획은 듀센 근이영양증(DMD) 치료를 위한 DT-200을 개발하는 것입니다.
GTx Inc.라는 두 번째 회사도 근이영양증과 암을 포함한 다양한 근육 소모 상태에 대한 SARM을 개발하고 있습니다. 회사의 듀센 근이영양증(DMD) 프로그램은 임상 전 개발 단계에 있습니다.
근육 회복 가속화
듀센 근이영양증(DMD)에서 근육은 디스트로핀 단백질을 놓치고 있기 때문에 손상되기 쉽습니다. 근육은 계속해서 스스로 회복되지만 결국에는 뒤쳐질 것입니다. 그래서 과학자들은 줄기세포를 듀센 근이영양증(DMD) 근육에 이식함으로써 회복을 가속화하기를 희망합니다.
줄기 세포는 일반적으로 근육을 포함한 다양한 조직에 존재하며, 여기서 그들은 회복과 유지에 중요한 역할을 합니다. 줄기세포는 조직에서 특정한 역할을 수행하기 위해 전문화(분화)되기 전에 발달 초기 단계에 있는 세포로 생각할 수 있습니다. 이들은 특정 세포 유형(근육이나 신경 세포 등)의 전조일 수도 있고, 여전히 다능성을 유지할 수도 있는데, 이는 여러 가지 다른 세포 유형으로 발전하는 능력입니다. 성인과 어린이의 경우 줄기 세포는 근육 조직에 상주하며 손상이나 질병으로 조직이 손상 될 때까지 휴면 상태에 있습니다. 조직 손상 후 줄기 세포가 활성화된 다음 손상된 조직을 보충하는 역할을 합니다. 그렇다면, 과학자들은 듀센 근이영양증(DMD)을 치료하기 위해 줄기세포가 언젠가 근육 성장을 촉진하기 위해 이식(건강한 기증자로부터)될 수 있기를 바라고 있습니다.
이식 가능성이 많은 줄기 세포 중 하나는 유도 만능 줄기세포(iPS 세포)라고 합니다. 이런 종류의 세포는 일본에 있는 야마나카 신야 박사(Dr. Shinya Yamanaka)의 연구실에서 개척한 과정에서 성인 세포에서 유래되었습니다. 2012년에 그는 이 작품으로 노벨상을 받았습니다.
이 돌파구를 바탕으로 라드보드 다라비 박사(Dr. Radbod Darabi)가 이끄는 과학자들은 인간의 피부에서 추출한 iPS 세포가 근육으로 분화할 수 있고 듀센 근이영양증(DMD)을 모델로 하는 쥐에 성공적으로 이식될 수 있다는 것을 보여주었습니다. 쥐는 새로운 세포를 받아들일 수 있고, 세포는 디스트로핀(dystrophin) 단백질을 생산합니다.
리타 펄링제이로(Rita Perlingeiro) 박사가 이끄는 과학자 팀이 iPS 세포에서 미성숙 골격 근육 세포를 효율적으로 생성하는 방법을 발명하고 계속 개선하고 있습니다. 또한, 그들은 일단 이식되면 세포가 기존의 골격근 세포와 통합된다는 것을 보여주었습니다. 다음으로, 연구팀은 유전적으로 수정된 iPS 세포가 듀센 근이영양증(DMD) 쥐의 근육 재생을 증가시킬 수 있는 효율성을 결정하기 위해 노력하고 있습니다.
줄기세포가 성장하여 근육의 적절한 구조를 갖추기 위해 김덕호 박사가 이끄는 과학자들은 골격 역할을 하는 재료 개발에 주력하고 있습니다. 근육은 특정 방향으로 배양된 세포가 있는 고도로 정렬된 조직이기 때문에 이러한 골격은 세포 규모에서 가장 조직과 같은 유형에서 근육의 최적 성장을 촉진하는 중요한 목적을 수행할 수 있습니다. 실제로, 골격은 실험실의 줄기 세포에서 근육을 성장시키는데 사용되며, 손상된 근육을 대체하기 위해 살아있는 유기체에 이식될 수 있습니다. 이 연구는 궁극적으로 장기 근력과 재생능력을 제공할 수 있는 기능적 근육 패치를 생성하고 듀센 근이영양증(DMD)을 가진 사람들의 증상을 개선하는 것을 목표로 합니다.
줄기 세포 이식은 듀센 근이영양증(DMD)에서 발생하는 근육 손실을 치료하기 위한 매우 유망한 접근법으로 남아 있습니다. 줄기세포는 연구자들에게 계속해서 주요 조사 영역이 되고 있습니다. 현재 미국에서 듀센 근이영양증(DMD)에 대한 치료 줄기 세포 임상 시험이 진행되고 있는 것은 없습니다. 그러나 미국 이외의 지역, 중동 그리고 아시아 등지에서 5차례의 실험(단계 1, 2)이 진행 중입니다. 미국 이외의 어떤 실험에 참여하기로 결정하기 전에 의사와 진지하게 상의하는 것이 좋습니다.
줄기세포 이식 외에도 과학자들은 환자 자신의 근육 줄기세포를 활성화하기 위해 보다 전통적인 약물 접근법을 사용할 가능성을 탐구하고 있습니다. 근육 세포 옆에 위치하기 때문에 위성 세포라고 불리는 이 근육 줄기 세포는 자연스럽게 근육 복구를 수행하기 위해 존재합니다. 몇몇 미국 근이영양증 협회(MDA) 지원 실험실의 예비 연구는 위성 세포가 히스톤 탈아세틸화(histone deacetylases, HDACs)라고 불리는 효소의 억제에 따라 활성화된다는 것을 보여주었습니다. 듀센 근이영양증(DMD)의 실험용 쥐에서 HDAC 억제는 근육 성장을 유도하고 염증을 감소시키며 섬유증을 감소시킵니다. 이 임상 전 연구를 바탕으로, 이탈파마코(Italfarmaco)라는 회사의 연구원들은 Givinostat라고 불리는 HDAC 억제제를 개발하고 있습니다. 이탈파마코(Italfarmaco)는 듀센 근이영양증(DMD) 환자들의 2단계 임상실험에 등록하기 시작했습니다.
미국의 근이영양증 협회(MDA)는 또한 WNT7a로 알려진 단백질의 개발을 지원하기 위한 자금을 제공했는데, 이는 위성 줄기 세포 개체수의 확장을 촉진하고 근육 재생을 촉진하는 것으로 입증되어 근이영양증의 전임상 모델에서 상당한 기능적 개선을 가져왔습니다. 이러한 연구 결과를 바탕으로 페이트 테라퓨틱스(Fate Therapeutics)라는 회사는 WNT7a에 약물과 같은 화합물 기반을 개발하고 있습니다. 이 프로그램은 현재 임상 전 개발 중입니다.
손상으로부터 근육 보호
듀센 근이영양증(DMD) 근육은 근육 세포막에 있고 근육의 구조적 완전성을 유지하는데 중요한 단백질인 디스트로핀(dystrophin)이 없어 손상되기 쉽습니다. 따라서, 미국 근이영양증 협회(MDA)가 지원하는 과학자들은 듀센 근이영양증(DMD) 근육이 손상에 더 저항력을 갖게 되기를 바라는 많은 잠재적인 치료법을 고안해냈습니다.
한 가지 잠재적인 전략은 유트로핀(utrophin)과 같은 유사한 근육 단백질로 디스트로핀(dystrophin)의 부족을 보상하는 것입니다. 유트로핀(utrophin)은 디스트로핀(dystrophin)과 매우 흡사하고 근육에서 매우 유사한 기능을 수행하는 자연적으로 발생하는 구조 단백질입니다. 주요 차이점은 근육 발달이나 초기 근육 복구 과정에서 유트로핀(utrophin)이 생성되고 나서 꺼지고 디스트로핀으로 대체된다는 것입니다.[신경이 근육과 만나는 지점을 둘러싼 영역은 제외, 유트로핀(utrophin)은 성인 조직에 계속 존재합니다.] 과학자들은 유트로핀(utrophin) 생산이 다시 켜지면 디스트로핀(dystrophin)의 부재를 보상할 수 있을 것이라고 믿습니다.
듀센 근이영양증(DMD) 근육을 강화하기 위한 세 번째 전략은 라미닌 111이라고 불리는 다른 자연적으로 발생하는 구조 단백질을 도입하는 것입니다. 라미닌 111의 도입이 듀센 근이영양증(DMD)의 실험용 쥐에서 운동 능력을 향상시키고 근육 강도를 증가시키면 근육 손상을 줄이는 것으로 나타났습니다. 이 작업을 기반으로 알렉시온 제약(Alexion Pharmaceuticals)과 제휴하여 Prothelia Inc.라는 회사는 PRT-01이라는 라미닌 111의 엔지니어 버전의 개발했습니다. 이 잠재적인 치료법은 현재 듀센 근이영양증(DMD) 뿐만 아니라 다른 영양실조증에 대한 임상 전 개발에 있습니다.
근력을 높이기 위한 네 번째 전략은 크레아틴 모노하이드레이트(creatinine monohydrate)로 치료하는 것입니다. 이 치료는 지배적인 손의 향상된 그립 강도와 관련이 있으며 근육량을 유지합니다. 그러나 크레아틴 치료는 기능적 조치나 일상생활 활동의 현저한 개선과는 관련이 없습니다. 듀센 근이영양증(DMD) 환자에게 이 치료를 권고하기 전에 더 큰 실험에서 임상적 중요한 개선의 시연이 필요합니다.
연구원들은 또한 유전자 표적 치료를 사용하여 베타-1, 4-N-아세틸갈락토사민(acetylgalactosamine) 갈라고실트랜스퍼라제(galactosyltransferase, GALGT2)라는 효소를 도입함으로써 근육의 완전성을 강화할 수 있는지 조사하고 있습니다. GALGT2는 근육 섬유 막에 위치한 단백질 무리의 일부인 알파-디스트로글리칸(alpha-dystroglycan)이라는 단백질에 당 분자를 첨가하는데 관여합니다. 이 무리는 듀센 근이영양증(DMD) 근육에서 비정상적입니다. 이전 연구는 생쥐의 GALGT2 수치를 높이는 것이 디스트로핀(dystrophin)의 손실을 보상하고 근육을 손상으로부터 보호하는데 도움이 될 수 있다는 것을 보여주었습니다. 이러한 발견이 보고된 이후, GALGT2 유전자 요법은 원숭이의 종아리 근육에 효과적으로 전달되었습니다. 현재, 네이션와이드 소아병원(Nationwide Children’s Hospital)의 연구원들은 듀센 근이영양증(DMD) 환자들을 위한 GALGT2 유전자 표적 치료법(rAAVrh74.MCK.GALGT2)에 대한 조기 공개 라벨 용량 확대 임상 시험을 시작했습니다.
과학자들은 디스트로핀(dystrophin)의 손실에 대비하여 강화될 수 있는 유트로핀(utrophin), 바이글리칸(biglycan), 라미닌 111(laminin 111), GALGT2와 같은 단백질을 식별하는 것 외에도 근육을 손상으로부터 보호하기 위한 다른 방법을 연구하고 있습니다. 예를 들어, 듀센 근이영양증(DMD)의 실험용 쥐에서 막 밀봉제 역할을 하는 카르마세알(Carmaseal)-MD(polaxamer 188 NF)라는 화합물을 확인했습니다. 쥐에서 이 화합물은 손상으로 인한 막의 눈물을 채우는 것으로 작용합니다. 카르마살(Carmaseal)-MD, 프릭소스 제약(Phrixus Pharmaceuticals)에 개발하고 있는 회사는 2단계 임상시험에서 환자를 모집하고 안전성, 내성, 효능을 평가하고 있습니다.
듀센 근이영양증(DMD) 근육에서 발생하는 반복적인 손상은 결국 근육 세포의 죽음(괴사)을 유도하는 것으로 나타났습니다. 과학자들은 세포 사멸에 기여하는 신호를 차단하는 치료법이 언젠가 근육 퇴화를 늦추고 기능 상실에 사용될 수 있다고 믿습니다.
연구자들은 조혈성 프로스타글란딘 D2 신티아제(hematopoietic prostaglandin D2 synthase, HPGDS)라고 불리는 효소가 듀센 근이영양증(DMD)에서 근육세포의 괴사에 기여할 수 있다고 보고했습니다. 근육 세포 사멸을 막기 위해 TAS-205라는 HPGDS의 억제제가 타이호 제약(Taiho Pharmaceuticals)에 의해 개발되고 있습니다. 이 화합물은 듀센 근이영양증(DMD)의 실험용 쥐에서 괴사를 줄이고 달리기를 향상시키는 것으로 나타났습니다. TAS-205는 현재 일본에서 2단계 임상시험을 완료했습니다.
과학자들은 또한 근육의 칼슘 조절이 치료적 개입의 잠재적인 전략이라고 확인했습니다. 이 접근법은 듀센 근이영양증(DMD)에서 발생하는 것으로 생각되고 세포 내 칼슘축적이 근육 단백질의 저하를 유발하고 세포 사멸을 유발한다는 사실에 근거합니다. 칼슘이 실제로 듀센 근이영양증(DMD) 근육의 질병 진행에 중요한 역할을 한다는 증거가 있기 때문에 몇몇 그룹은 듀센 근이영양증(DMD) 근육 세포에서 칼슘 축적을 줄이는 방법을 조사하고 있습니다.
근육의 염증 퇴치
건강한 근육 치료가 진행되는 동안 염증 반응이 활성화되어 손상된 근육의 정화 그리고 회복에 도움이 되는 것으로 알려져 있습니다. 그러나 듀센 근이영양증(DMD)에서는 이러한 염증 반응이 만성적으로 활성화되어 치료 과정에 해로울 수 있습니다. 따라서 과학자들은 듀센 근이영양증(DMD) 질병 과정에 기여할 수 있는 근육 섬유 내부 그리고 주변의 염증을 이해하고 중재하기 위해 노력하고 있습니다.
코르티코스테로이드;corticosteroids(프레드니손;prednisone, 캘코드정;deflazacort 등)는 근육의 힘과 기능을 보존하고 척추측만증을 예방하고 듀센 근이영양증(DMD)을 가진 사람들이 걸을 수 있는 시간을 연장하기 위해 듀센 근이영양증(DMD)에 일반적으로 사용됩니다. 코르티코스테로이드(corticosteroids)는 적어도 부분적으로 염증을 감소시킴으로써 작용한다고 생각됩니다. 그러나 코르티코스테로이드(corticosteroids)는 식욕 증가, 체중 증가, 골량 감소, 백내장 등 원치 않는 부작용을 유발하기도 합니다.
2017년 2월 9일 FDA는 5세 이상 환자를 위한 듀센 근이영양증(DMD) 치료에 대해 캘코드(deflazacort)정(브랜드 이름 엠플라자:Emplaza)을 승인했습니다. 자세한 내용은 미국식품의약국(FDA)가 듀센 근이영양증(DMD) 치료를 위해 엠플라자(Emplaza)를 승인하는 것을 참조하시길 바랍니다. 최근 미국식품의약국(FDA)는 2세에서 5세 사이의 환자에서 듀센 근이영양증(DMD) 치료를 위한 PTC 테라퓨틱스(PTC Therapeutics)의 엠플라자(Emplaza)를 승인했습니다.
미국 근이영양증 협회(MDA)는 현재 사용되고 있는 코르티코스테로이드(corticosteroids)보다 부작용이 적거나 적은 새로운 항염증 치료법을 개발하는데 많은 투자를 하고 있습니다. 이러한 잠재적 치료법들 중 많은 것들이 임상 실험에서 평가되고 있습니다. 여기에는 바모롤론(Vamorolone)과 CAT-1004가 포함됩니다.
근육 섬유증 차단
듀센 근이영양증(DMD)이 있는 사람의 근육이 퇴화함에 따라 근육 섬유는 섬유증이라는 과정에서 지방과 결합 조직으로 대체됩니다. 섬유증은 흉터와 유사하며 근육에 섬유 조직이 있으면 적절한 기능과 회복을 방해합니다. 사실, 과학자들은 듀센 근이영양증(DMD) 근육의 섬유증 정도가 기능이 감소하는 것을 관찰 했습니다. 따라서 연구자들은 이 섬유증을 감소시키는 항섬유제라고하는 약물로 근육 기능을 보호할 수 있는지 조사하고 있습니다. 또한 과학자들은 섬유증을 줄이는 것이 다른 잠재적인 치료법의 효능을 높이는데 도움이 될 수 있기를 바라고 있습니다.
결합조직 성장인자(connective tissue growth factor, CTGF) 표적화는 섬유성 질환의 흔한 매개체입니다. 듀센 근이영양증(DMD)의 실험용 쥐에서 CTGF를 억제하는 이점을 입증하는 기초 작업을 지원했습니다. 이 연구는 CTGF가 손상된 근육 세포의 회복 능력을 감소시키고 근육 섬유화를 촉진하며 CTGF를 억제하면 근육 섬유화가 감소하고 근육 기능이 향상된다는 것을 보여 주었습니다. 이 임상 전 작업을 기반으로 파이브로젠(FibroGen)이라는 회사는 현재 FG-3019라고 불리는 CTGF 억제제를 개발하고 있습니다. 파이브로젠(FibroGen)은 최근 미국식품의약국(FDA)로부터 듀센 근이영양증(DMD)에서 FG-3019의 2단계 임상시험을 시작하고 FDA로부터 희귀 약물 상태를 받았습니다. 또한 FG-3019는 특발성 폐 섬유증에 대한 2단계 임상 연구에서도 실험되었으며, 상당수의 환자에서 역 섬유증으로 나타났습니다. 현재 파이브로젠(FibroGen)은 성인과 노인의 특발성 폐 섬유증에 대한 3단계 시험을 계획하고 있습니다.
근육으로의 혈류 최대화
듀센 근이영양증(DMD)을 가진 사람들은 운동을 하는 동안 근육에 부적절한 혈류를 경험하는데, 이것은 피로와 성능 저하에 기여할 수 있습니다. 따라서, 과학자들은 근육으로의 적절한 혈류를 회복시키는 약이 근육의 힘과 기능에 도움이 될 수 있기를 바랍니다.
실험 결과, 근육 섬유막에서 디스트로핀(dystrophin)이 없어지면 신경계 일산화질소 합성효소(nNOS)로 알려진 또 다른 단백질도 없어지는 것으로 나타났습니다. 이것은 혈관이 운동 중에 근육을 적절하게 팽창시키기 위해 근육을 공급하지 못하게 하여 피로를 초래합니다. nNOS 결핍 생쥐를 혈관을 확장시키는 인산디에스테르 가수분해효소(phosphodiesterase) 억제제로 치료하면 운동에 대한 과장된 피로 반응이 제거 되었습니다. 인산디에스테르 가수분해효소(phosphodiesterase) 억제제는 실데나필(Viagra)과 타다라필(Cialis)을 포함하는 약물로, 발기부전과 폐동맥 고혈압을 치료하는데 사용됩니다.
이러한 연구 결과와 다른 연구 결과에 근거하여, 연구원들은 인산디에스테르 가수분해효소(phosphodiesterase) 억제제가 듀센 근이영양증(DMD)이나 베커 근이영양증(BMD)을 가진 사람들의 근육 기능을 향상시킬 수 있는 가능성을 조사하기 시작했습니다. 2010년, 타다라필(tadalafil)이 근육으로가는 혈류에 미치는 영향을 시험하는 실험이 베커 근이영양증(BMD)을 가진 남성에게서 시작되었습니다. 이 연구는 타다라필(tadalafil)이 한 번 복용한 후에 정상적인 혈류 조절을 회복할 수 있다는 것을 보여주었습니다. 이 효과가 베커 근이영양증(BMD)에서 근육 기능을 향상시킬 수 있는지 여부를 결정하기 위한 추가 연구가 진행 중입니다.
듀센 근이영양증(DMD)에서 수행된 후기 연구는 실데나필(sildenafil)이나 타다라필(tadalafil)로 치료하면 듀센 근이영양증(DMD) 환자에서 운동 중 또는 휴식 중에 근육으로의 혈류를 회복한다는 것을 발견했습니다. 이 증가된 혈류가 듀센 근이영양증(DMD)에서 근육 기능 증가로 이어질지 여부를 결정하기 위한 추가 임상 연구가 계획되어 있습니다.
특히, 일부 연구는 듀센 근이영양증(DMD)과 베커 근이영양증(BMD)에서 인산디에스테르 가수분해효소(phosphodiesterase) 억제제가 심장 기능에 미치는 영향에 초점을 맞추고 있습니다. 안타깝게도, 실데나필(sildenafil)을 사용한 실험은 이 환자 그룹에서 심장 기능을 하는데 도움이 될 것 같지 않다는 것을 보여주었습니다. 소수의 참가자를 등록한 실데나필(sildenafil)을 사용한 두 번째 연구는 실제로 듀센 근이영양증(DMD)과 베커 근이영양증(BMD)을 가진 성인의 심장 기능에 부정적인 영향을 미칠 수 있다는 우려 때문에 종료되었습니다. 연구 규모가 작기 때문에 실데나필(sildenafil)이 실제로 베커 근이영양증(BMD) 심장에 안전하지 않은지에 대한 의문이 남아 있습니다.
과학자들은 또한 산화질소로 듀센 근이영양증(DMD)과 베커 근이영양증(BMD) 근육의 혈류를 수정하는 효과를 연구하고 있습니다. 산화질소는 산화질소 합성효소라고 불리는 효소의 산물입니다. nNOS(듀센 근이영양증 그리고 베커 근이영양증 근육에 결석함)는 위에서 설명한 인산디에스테르 가수분해효소(phosphodiesterase) 억제제와 유사한 방식으로 작용합니다.
마지막으로, 시더스-시나이 메디컬 센터(Cedars-Sinai Medical Center)의 연구원들은 현재 두 번의 개별 임상 실험에서 베커 근이영양증(BMD)을 가진 사람들에게 산화질소 기증자인 질산나트륨의 효과를 연구하고 있습니다. 첫 번째 실험은 인산디에스테르 가수분해효소(phosphodiesterase) 억제제가 효과가 있는 것으로 나타났듯이 질산나트륨이 근육으로의 혈류를 향상시키는지 여부를 결정하기 위한 2-3단계 연구입니다. 두 번째는 질산나트륨으로 치료한 근육에 기능적 이점이 있는지 여부를 결정하는 1단계 임상 연구입니다.
디스트로핀 결핍 심장 보호
듀센 근이영양증(DMD) 심장 근육은 골격근과 마찬가지로 세포막의 중요한 구조적 구성 요소인 디스트로핀(dystrophin)이 없기 때문에 손상되기 쉽습니다. 결과적으로 일부 환자는 심근병증이나 심장 손상으로 심장의 수축 그리고 펌프 능력을 약화시킬 수 있습니다.
듀센 근이영양증(DMD)과 관련된 심근병증을 해결하기 위해 연구원들은 심장 기능을 유지하거나 향상시키기 위한 몇 가지 전략을 적극적으로 추구하고 있습니다. 그들은 이미 듀센 근이영양증(DMD)에 영향을 받은 심장에서 가능한 이점을 위해 기존 약물을 테스트하고 디스트로핀 결핍 심장을 구체적으로 치료하기 위한 새로운 접근법을 찾기 위한 연구를 수행하고 있습니다.
나이든 환자의 심부전을 치료하기 위해 몇 가지 심근병증 약이 수년에 걸쳐 개발 되었기 때문에 의사들은 이미 듀센 근이영양증(DMD) 심장을 치료하기 위한 도구가 있습니다. 이러한 치료법은 펌프질하는 심장의 부담을 줄이는 방법에 초점을 맞추고 있습니다. 이를 위해 의사들은 혈관을 활짝 열어 심장의 펌핑 작용에 대한 저항성을 감소시키는 안지오텐신(angiotensin) 전환 효소 억제제(ACE 억제제)와 안지오텐신(angiotensin) 수용체 차단제(ARB)를 처방할 수 있습니다. 의사들은 또한 혈액에서 여분의 물을 제거하기 위해 이뇨제를 처방할 수 있어 심장이 펌핑할 양을 줄일 수 있습니다. 마지막으로, 의사들은 심장 박동을 늦추기 위해 베타 블로커(beta-blockers)를 처방할 수 있으며, 듀센 근이영양증(DMD) 심장이 혈액을 더 효율적으로 펌프 할 수 있도록 비우고 각 박동으로 재충전 할 충분한 시간을 제공할 수 있습니다.
연구원들은 듀센 근이영양증(DMD)에서 심장 기능을 보존하기 위한 최고의 요법을 결정하기 위해 기존의 약물을 계속 연구하고 있습니다. 현재, 몇몇 임상 연구는 심장 기능의 감소를 막기 위해 최선의 조합과 선량을 결정하는 것을 목표로 하고 있습니다. 여기에는 이뇨제인 스피로노락톤(spironolactone)과 에플리논(eplerinone)이라고 불리는 알도스테론(aldosterone) 수용체 길항제의 상대적 효능에 대한 연구가 포함됩니다. 이것은 오하이오 주립 대학(Ohio State University)의 Subha Raman 박사가 이끄는 3단계 임상 연구입니다. 이 그룹의 이전 연구는 에플리논(ACE 억제제 또는 ARB와 함께)으로 치료하면 1년 동안 듀센 근이영양증(DMD)을 가진 소년들의 심장 기능 감소가 느려진다는 것을 보여주었습니다. 듀센 근이영양증(DMD)의 심장 감소를 늦추기 위한 최적의 약물 요법에 대한 추가 연구로는 이탈리아에서 카르베딜롤:carvedilol(베타 차단제)과 라미프릴:Ramipril(ACE 억제제)의 효과를 비교하는 4단계 연구와 네비레트:Nebivolol(베타 블로커)의 효과를 조사하는 프랑스의 3단계 연구가 있습니다.
듀센 근이영양증(DMD)을 위해 특별히 개발 중인 유망하고 완전히 새로운 치료법 중 하나는 CAP-1002라고 불리며 캐프리코 테라퓨틱스(Capricor Therapeutics)에 의해 개발되고 있습니다. CAP-1002는 기증자 심장 조직에서 유래한 심장 줄기 세포를 기반으로 한 치료법입니다. 연구원들은 이 세포들이 근육 조직 재생을 촉진할 것이라는 희망으로 이러한 치료 줄기 세포를 듀센 근이영양증(DMD)을 가진 사람들에게 이식하는 것을 목표로 하고 있습니다. 현재 캐프리코(Capricor)는 듀센 근이영양증(DMD)을 가진 소년과 젊은 남성의 골격근 기능에 도움이 되는 CAP-1002의 잠재적 능력을 평가하기 위해 임상 시험을 실시하고 있습니다. 2019년 7월, 캐프리코 테라퓨틱스(Capricor Therapeutics)는 2단계 임상시험(HOPE-2)을 통해 중간 효율성과 부작용 데이터를 발표했습니다. 캐프리코 테라퓨틱스(Capricor Therapeutics)는 상지, 손, 횡격막 강도를 포함한 임상적으로 관련된 결과들이 개선되었다고 보고했습니다. 2018년 12월, 캐프리코(Capricor)는 HOPE 실험에서 두 명의 환자가 즉각적인 면역 반응의 형태로 심각한 부작용을 겪은 후 자발적인 복용을 보류했습니다. 그 결과, 캐프리코(Capricor)는 심각한 부작용의 가능성을 줄이기 위해 항히스타민제와 스테로이드를 포함한 전처리 요법을 시작했습니다. 결과적으로 HOPE-2에서는 하나의 심각한 부작용만 관찰되었고 하룻밤 사이에 관찰이 필요했습니다.
PB1046이라고 불리는 또 다른 새로운 치료법은 페이스바이오 파머수티컬스(PhaseBio Pharmaceuticals)에 의해 개발되고 있습니다. PB1046은 혈관작용장펩티드(vasoactive intestinal peptide, VIP)의 공학적 버전으로, 이온성(심장의 수축 증가)과 루시트로피성(심장의 이완 속도 완화)으로 입증 된 신경 펩티드입니다. VIP는 또한 심장 및 골격근의 섬유증과 염증을 예방하는 것으로 나타났습니다. 페이스바이오(PhaseBio)는 그들의 VIP, PB1046의 공학적 버전이 듀센 근이영양증(DMD)의 두 실험용 쥐에서 심장 기능 저하를 늦추고 필수적인 고혈압을 가진 자원 봉사자들과 함께 임상 실험에서 긍정적인 안전 데이터를 보여주었다고 보고 했습니다. PB1046은 심근 병증(; 폐동맥 고혈압)에 대한 희귀 약물을 가집니다. 현재 PB1046은 심근병증, 심부전 그리고 폐동맥 고혈압에 대한 2단계 임상 시험 중입니다.